浅议药物晶体权利要求新颖性的推定

弁言小序

晶体化合物权利要求是化学产品权利要求中的一大类型，晶体化合物与普通化合物的区别在于其微观结构，但晶体的微观结构需要借助参数特征进行表达。在现有技术没有公开表征晶体微观结构的参数，或者虽然公开了表征参数，但由于参数类型不同导致无法直接比较以确认要求保护的晶体产品与现有技术公开的产品是否相同的情况下，往往需要借助其他信息，如晶体的制备方法等来判断。如果晶体的制备方法完全相同或较为相近，使得有合理的理由怀疑两者可能是相同的产品，则可以通过推定而将证明专利申请与现有技术的产品微观结构不同的责任转移给申请人。审查实践中，容易引发争议的是，制备方法相近但溶剂、温度等具体工艺条件不完全一致，此时能否合理地推定专利申请与现有技术的晶体产品相同，需要综合考量案件事实，站在本领域技术人员的角度，依据《专利审查指南》中关于新颖性的推定规则，同时参照民事诉讼证据证明标准的高度可能性规则进行认定。

理念阐述

晶体产品的分子结构通常与已知化合物相同，新晶体与已知晶体的区别仅在于内在的微观结构即晶体中分子的空间排布方式不同。但是晶体的微观结构无法通过文字描述准确表达，因此这类权利要求需要借助能够体现其微观结构的粉末X衍射图或其特征峰、晶胞参数和空间群等参数特征进行表达。在审查实践中，现有技术文献可能没有对得到的固体形式进行结构表征，或使用与专利申请中不同的参数进行表征，专利申请与现有技术对晶体产品的表述不同，导致二者获得的产品无法直接比较，不能直接确认晶体是否相同，从而不能采用直接比对的方式进行新颖性的审查。

《专利审查指南》第二部分第三章第3.2.5节涉及包含参数特征的产品权利要求新颖性的审查，指出该类权利要求可以采用推定的方式进行判断，并在随后例举了晶体产品的具体情形：“专利申请的权利要求为用X衍射数据等多种参数表征的一种结晶形态的化合物A，对比文件公开的也是结晶形态的化合物A，如果根据对比文件公开的内容，难以将两者的结晶形态区分开，则可推定要求保护的产品与对比文件产品相同，该申请的权利要求相对于对比文件而言不具备新颖性，除非申请人能够根据申请文件或者现有技术证明，申请的权利要求所限定的产品与对比文件公开的产品在结晶形态上的确不同。”

该例举仅表明参数限定的晶体权利要求的新颖性审查中可以采用推定的方式，但未明确如何推定专利申请和对比文件的晶体相同，即在何种情况下可以认为两者的结晶形态确实难以区分从而推定其相同。《专利审查指南》第二部分第十章第5.1节关于对化合物的新颖性可以借助制备方法进行推定的规定给出了具体的指引，“如果依据一份对比文件中记载的结构信息不足以认定要求保护的化合物与对比文件公开的化合物之间的结构异同，但在结合该对比文件记载的其他信息，包括物理化学参数、制备方法和效果实验数据等进行综合考量后，所属技术领域的技术人员有理由推定二者实质相同，则要求保护的化合物不具备新颖性，除非申请人能提供证据证明结构确有差异。”晶体是分子在三维空间上有序排列的固体形式，本质上仍属于化合物，同样应当适用上述规定，而且晶体在微观结构上的差异通常是由制备方法的不同带来的，因此专利申请的晶体与对比文件是否相同可以借助其制备方法进行推定。

根据上述规定，可以获知药物晶体权利要求新颖性的推定规则，通过逻辑词“除非”将其分为两个步骤。第一步是分析申请文件和现有技术的技术内容，在现有技术没有公开表征参数或两者的表征参数不能直接比较时，若本领域技术人员有理由认为通过制备方法获得了相同的产品，可以初步推定两者是相同晶体。具体来说，需要对比申请文件与现有技术中制备晶体的方法是否相同或相似，例如若都采用溶剂结晶法，其溶剂的种类与比例、溶解与析晶温度是否一致或接近。通常认为相同的方法得到的也是相同的晶体产品。

但制备方法完全相同的情形较为鲜见，绝大多数情形中，申请文件和现有技术会在某个或某几个具体的工艺条件上存在差异，这些工艺条件的差异在制备过程中可能不会影响形成的微观结构，从而得到相同的晶体产品。因此，制备方法不同的情形下推定晶体相同的关键在于，综合考虑现有技术与申请文件中记载的技术信息，必要时可以结合关联申请和公知常识证据，分析具体工艺条件的差异对产品的获得是否存在实质影响，如果本领域技术人员无法将两者区分开，则初步认为请求保护的晶体产品已经被现有技术公开。

第二步则是将证明专利申请与现有技术的产品微观结构不同的责任转移给申请人，同时给予申请人陈述意见和举证的机会，在第一步初步推定两者晶体相同的情况下，申请人可以通过举证或说理证明二者不同。法律推定相同不代表事实相同，此规定是对法律推定可能存在事实偏差的纠偏，也是给当事人推翻法律推定的机会，体现了法律规则的公平性。如果当事人没有进一步说理或举证证明申请保护的晶体与现有技术晶体不同，则推定晶体产品相同的结论成立，由此认为晶体权利要求不具备新颖性。

以下笔者将援引一个案例阐述药物晶体发明推定新颖性的判断。

案例演绎

涉案专利申请的权利要求1请求保护一种地匹福林盐酸盐的晶体（下文称晶体Ⅰ），其表征参数限定为“以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.2°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰，通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在262℃附近，晶体的纯度为90质量%以上”。

相应地，说明书在实施例1中记载了制备晶体Ⅰ的具体方法，将地匹福林95.1g加热溶解于6N盐酸100mL与水220mL的混合液中，在60℃附近趁热过滤后，加入乙醇1280ml，在60℃附近维持2小时，然后冰冷，过滤得到晶体，其具有权利要求1所述的粉末X射线衍射特征峰，TG/DTA的结果在262.2℃显示出吸热峰。同时，实施例4记载了将所得晶体在水中加热溶解后加入乙醇，32-35℃下得到晶体Ⅱ，44-50℃下先得到晶体Ⅱ、延长析晶时间后得到晶体Ⅰ。实施例5记载了室温下向地匹福林盐酸盐中加入蒸馏水溶解后，在室温下通过蒸气扩散慢慢混合乙醇也得到晶体Ⅰ。

对比文件1公开了将地匹福林粗品在90℃溶解在400mL的2N盐酸水溶液中，加入1.6L乙醇并在室温下静置，过滤得到白色晶体121.5g，熔点245℃。将本申请实施例1与对比文件1的制备方法进行比较，二者都以地匹福林游离碱为原料，使用的溶解剂均为盐酸且浓度接近，加入的结晶溶剂均为乙醇且比例一致，区别主要在于溶解与析晶温度不同。本申请说明书实施例4在44-50℃下延长析晶时间可经过晶体Ⅱ的转晶得到晶体Ⅰ，实施例5在室温条件下溶解后室温下乙醇蒸汽扩散也得到了晶体Ⅰ，可见高温溶解和/或高温析晶并非获得晶体Ⅰ的必要条件，仅温度的差别并未导致获得不同的地匹福林盐酸盐晶体。对比文件1由溶解时的90℃静置冷却至室温过程中同样经过了高温下析晶和降温静置析晶的过程，其在温度上与本申请的区别不足以给晶体的获得造成实质影响，因此初步推定两者制备得到的产品为同一晶体。

请求人认为本申请与对比文件1的晶体不同，其在意见陈述中指出两者熔点不同，具体为权利要求1的晶体的TG/DTA吸热峰262℃，不同于对比文件1的熔点245℃，证明两者是不同的晶体。对此，合议组进一步查明，本申请说明书记载晶体的TG/DTA测定吸热峰在262℃附近；本领域已知吸热峰是衡量晶体热稳定性的指标，除了熔融外，晶体转变、发生分解等化学变化也可能产生热效应从而在DTA曲线上产生吸热峰，因此不能确定本申请TG/DTA吸热峰即晶体的熔点。同时在本申请母案的复审程序中，请求人提供了根据日本药典的方法测定的晶体Ⅰ的熔点为240℃，与说明书提供的吸热峰数值262℃不同，也可证明TG/DTA吸热峰不是晶体Ⅰ的熔点。因此请求人所述吸热峰数值与对比文件1熔点的差异证明两者产品不同的主张不成立，此时新颖性的推定完成了闭环。

可见，本案是关于《专利审查指南》中推定晶体权利要求不具备新颖性的一个典型案例。先是对比说明书相应的实施例与对比文件1在制备方法上的异同点，结合其他实施例提供的技术信息，初步推定两者的制备方法得到相同产品具有高度可能性。然后对请求人的举证和意见陈述进行详细分析，释明请求人的举证不足以推翻推定晶体产品相同的结论，从而最终确定推定的事实成立，认为权利要求1的产品已经被对比文件1公开。

通过上述案例的演绎可知，对于药物晶体权利要求的新颖性判断，为了避免推定的滥用，应当根据审查指南的相关规定，对专利申请与对比文件公开的内容进行具体分析。在借助制备方法相近推定获得相同的晶体时，需要综合在案证据给出的技术信息进行充分论述。若根据案件事实难以将两者的结晶形态区分开，而且当事人没有提供进一步的证据表明其为不同晶体，可以确认专利申请与现有技术得到同一产品的推定成立，从而得出权利要求不具备新颖性的结论。