精准医疗发明专利审查思路的探索与实践

精准医疗作为现代医学的革命性模式，近年来发展迅猛，展现出巨大的临床价值、经济价值和社会价值。《“十四五”生物经济发展规划》将其列为重点发展领域。

一般来说，精准医疗是指根据患者的个体差异来调整疾病的预防和治疗方法，目前研究的主要方向之一是根据某种疾病的致病原因、患者对某种治疗手段的反应等，把不同的患者个体进行分类，根据分类结果针对性地选择或改变治疗方法。因此，对疾病类型的精确分类（分型）及其进展阶段的准确评估（分期）也是制定个性化治疗方案的关键因素，是精准医疗的研究内容之一。

针对请求人正大天晴药业集团股份有限公司就专利权人辉凌国际制药（瑞士）有限公司的发明专利“地加瑞克在制备治疗转移期前列腺癌的药物中的应用”（专利号：ZL200980104713.X）提出的无效宣告请求案，国家知识产权局作出宣告发明专利权全部无效的审查决定。本案涉及疾病分型分期的医药用途发明，无效决定中针对该主题发明权利要求的理解、创造性评判等典型法律问题进行了分析，为此类案件的审查标准适用提供了明确指引。

准确理解发明保护范围

理解发明和认定权利要求的保护范围是专利性判断的基础，也是本案的一大亮点。涉案专利保护一种地加瑞克在制备用于治疗受试者中的转移期前列腺癌的药物中的应用，所述治疗包括以160-320mg地加瑞克的初次剂量；和之后每20-36天一次以60-160mg的维持剂量的施用，其中所述受试者具有约150IU/L以上的治疗前基线血清碱性磷酸酶（S-ALP）水平。

首先，初次剂量、维持剂量以及给药频次的特征仅涉及药物使用方法，实质上属于在实施制药方法并获得药物后，将药物施用于人体的具体用药方法，且具体剂量亦属于常规范围，通常不会影响制药过程中单位剂量的选择，与制药方法没有直接、必然的关联性，对权利要求保护的医药用途本身不具有限定作用。

其次，关于“转移期前列腺癌”的限定，由于双方当事人提交的公知常识性证据表明本领域公知前列腺癌的各个分期状况，其中转移期就是一个重要疾病分期，其在临床表现和治疗方式选择上均与其他分期有所不同，合议组认为“转移期前列腺癌”具备限定作用。

最后，针对专利权人关于“‘转移期前列腺癌’与‘治疗前基线血清碱性磷酸酶水平’的双重限定，实际上限定了发生骨转移的前列腺癌患者”的主张，合议组认为，一方面，没有证据证明本领域存在这样的共识，即 S-ALP这一指标可用于将前列腺癌进行分型，更没有证据证明 S-ALP水平为150IU/L的前列腺癌患者属于新的亚型；相反，有证据表明健康人以及其他疾病患者的碱性磷酸酶水平亦可达到150IU/L、160IU/L甚至200IU/L以上，即该水平难以作为前列腺癌分型的单一指标，由此否定了该权利要求限定了骨转移期前列腺癌的疾病分期；另一方面，基于涉案专利说明书的记载，使用地加瑞克治疗 S-ALP水平为200IU/L或者300IU/L的转移期前列腺癌患者时，其 S-ALP水平的降低明显强于其他疾病期的患者，表明地加瑞克对于特定 S-ALP基线水平的转移期前列腺癌患者的生理指标具有比较明显的降低作用，即具备实际的临床给药指导价值。

可见，该权利要求通过碱性磷酸酶水平这一特定生理指标表征给药对象，进一步细化了所保护的医药用途，由此认定该生理指标对于发明的保护范围产生了实质性的影响，在新颖性和创造性的评判中应当考虑该生理指标的限定作用。

合理把握发明高度

如前所述，涉案专利权利要求采用药物活性成分（地加瑞克）、适应症（转移期前列腺癌）以及特定生理指标（约150IU/L以上的治疗前基线血清碱性磷酸酶水平）三方面来限定权利要求的保护范围。发明和最接近的现有技术相比，前两方面限定均相同，二者区别仅在于该权利要求还限定了该特定生理指标的数值范围，而最接近的现有技术中未明确公开该特定生理指标及其数值。因此，争议焦点不在于新颖性问题，而是创造性问题。

无效决定立足于所属技术领域的特点，结合涉案专利实际的技术贡献，分析涉案专利说明书中记载S-ALP水平、PSA水平、睾酮水平等均属于疾病进展的重要指标，但是仅以S-ALP这个单一生理指标的临床试验数据为基础来证明针对特定类型患者治疗效果好且持续时间长，并未验证其他重要指标，也未从机理上进行任何说明，不足以充分证实发明取得了“显著而持续的疗效”。由此可以确定，发明实际解决的技术问题在于提供地加瑞克在制备用于治疗特定类型转移期前列腺癌患者的药物中的应用。

在发明显而易见性的评判中，无效决定以本领域技术人员的视角，完整地理解和把握最接近的现有技术中整体公开的信息。

一方面，最接近的现有技术中公开的 III期临床试验包括处于前列腺癌各个进展阶段的患者，其中转移期前列腺癌患者约占总患者数量的20%左右，该治疗针对各分期前列腺癌患者均有效，高达97.2%的患者产生治疗应答，所属技术领域的技术人员由此足以预期地加瑞克针对特定类型转移期前列腺癌患者均有效，并且有动机就此加以实验验证，确定相应的治疗效果。

另一方面，该现有技术中还公开了为期一年的 III期临床试验及其疗效数据，其中直到治疗的第364天，作为治疗有效性指标的睾酮水平仍处于稳定持续的低水平，由此所属技术领域的技术人员能够预期到随着时间的推移，患者中位血清睾酮仍在相当的时间段内将处于稳定持续的低水平，并且有动机就此加以实验验证，确定具有较高 S-ALP水平（对应于转移期后期）的前列腺癌患者的疗效。

同时，该现有技术中明确公开了地加瑞克相对于现有技术中常用的前列腺药物——亮丙立德而言的优势以及临床应用前景，由此所属技术领域的技术人员有充分的动机尝试采用地加瑞克治疗具有特定生理指标的各类转移期前列腺癌患者。

综上，现有技术给出了地加瑞克可用于治疗特定类型转移期前列腺癌的技术启示。

客观评判精准医疗发明

如前所述，精准医疗主要是根据患者的个体分类结果区别性地选择和改变治疗方法，由于治疗方法属于专利法规定的不授权主题，因此，采用瑞士型权利要求形式撰写的疾病分型分期医药用途发明构成了精准医疗类型发明的重要保护方式。

然而，医学领域中疾病可以从一个或者多个维度进行分型分期，且对于疾病的分型分期缺乏明确定义。世界卫生组织（WHO）制定的国际疾病分类系统 ICD、中国国家卫生健康委员会制定的中国疾病分类 CCD、国际卫生术语标准开发组织（IHTS-DO）制定的系统化医学临床术语SNOMED CT等均有各自的分型分期；另外，美国精神病学会（APA）等医学子领域的学会也会推出自己的分类标准；同时，各个专业协会、国际组织以及专家组还会出台一系列疾病分型分期的专家共识。这些不同疾病分类在依据和结果上均差异较大，相互之间难以完全兼容，因此，专利法意义上的分型分期的认定以及其对保护范围的影响也成为专利审查中的难点，审查实践中也出现了有关“临床认可的新的分型分期是否属于发明具备新颖性的必要条件”的争议。

同时，医学领域对于疾病分型分期的认知，是不断变化、发展的过程。以国际疾病分类系统 ICD为例，每十年才更新一次，某些疾病的分型严重滞后于业界的共识。例如，HER-2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌都是得到医学界普遍认可的乳腺癌分子亚型，但是至今尚未纳入 ICD分类系统。由此可见，科技创新的步伐通常在时间线上是领先于行业标准的，一味遵从行业标准的要求进行专利审查，可能导致系统性地忽视新领域新业态发明的创新价值。专利审查中需要考虑这一因素，在专利法框架下尽可能地保护有产业价值的创新成果。

对于采用瑞士型权利要求撰写的医药用途发明，如果其通过特定生理指标表征给药对象进一步细化了该医药用途，则应当基于疾病的发病机制、临床表现、治疗效果等方面信息，判断所属技术领域的技术人员能否确认该生理指标具有实际的临床给药指导价值。进一步来说，如果足以确认其临床给药指导价值的话，那么通常应当认定该生理指标对于发明的保护范围产生了实质性的影响。

就此类发明的创造性评判而言，如果发明与最接近的现有技术之间的区别体现在采用该生理指标进一步细化表征给药对象，则应当基于发明说明书公开的技术信息，站位所属技术领域的技术人员，把握该生理指标与疗效之间的联系，确定发明实际解决的技术问题，通过分析现有技术中药物对于疾病的一般性治疗效果以及该生理指标的意义和应用，以最接近的现有技术为起点，以发明实际解决的技术问题为目标，以“重塑发明”的心态判断所属技术领域的技术人员能否解决所述技术问题，完成对发明所作出贡献的衡量评判，最终得出发明是否显而易见的结论。

以上评判思路的逻辑在于，如果生理指标具有临床给药指导价值的话，通常可以作为疾病下一步分型分期的依据，由于科技创新往往在时间上领先于行业疾病分类体系，所以专利审查具有一定的前瞻性，纳入考量范围更合理，也与现行规定不矛盾。由此，在创造性三步法评判中需要把握该生理指标与疗效之间的联系，确定发明实际解决的技术问题；关注生理指标所反映的技术效果，客观衡量发明技术贡献，使真正有价值的发明得到专利保护，同时需要重视考察现有技术中治疗该疾病的一般性教导，有效排除“为了专利长青或者拼凑专利而测定生理指标”的专利申请获得授权。

本案尝试以探索新领域发明审查思路为抓手，从创新驱动发展的思路，促进精准医疗创新发展，赋能新质生产力，助力健康中国建设。