浅议有机分子复合物发明的创造性评判

01【弁言小序】

药物的溶解度是影响生物利用度的主要因素之一，通过将难溶性化合物成盐或者与助溶剂形成复合物以提高其溶解度以及生物利用度是药物制剂领域较为常见的方式。药物成盐是通过离子键强相互作用力进行结合，并且通常是简单的酸碱中和反应，而有机分子复合物的形成主要依赖氢键以及范德华力等较弱相互作用力进行结合，因而有机分子复合物能否形成，与有机分子的化学结构密切相关。有机分子复合物权利要求是化学产品权利要求中比较小众且独特的类型，虽然其结构形式上与药物盐较为接近，都是通过多种分子基于非共价作用力而形成，但由于作用力的强弱不同，药物成盐的可预期性更强，化合物能否与所述助溶剂分子形成稳定的有机复合物可预期性则较低。

02【理念阐述】

有机分子复合物创造性评价中容易引发的争议点主要在于现有技术是否存在形成有机复合物的技术启示、专利申请形成的有机复合物相对于现有技术是否取得预料不到的技术效果。通常而言，“预料不到的技术效果”和“非显而易见性的判断”二者是有机统一的，专利申请的技术效果是否预料不到与发明实际解决的技术问题以及现有技术是否存在解决所述技术问题的技术启示有关。如果现有技术中不存在解决所述技术问题的技术启示，则申请的技术效果是难以预期的；如果现有技术中存在解决所述技术问题的技术启示，则申请的技术效果是可以预期得到的。审查实践中，主要存在以下两种情况：

第一种情况是，专利申请仅公开获得有机复合物，而没有公开有机复合物其余相关技术效果时，即其实际解决的技术问题仅是提供一种有机复合物。即便现有技术公开了与专利申请类似的有机复合物，二者有效成分化合物完全相同且助溶剂分子化学结构差异较小，也需站位本领域技术人员分析现有技术是否给出形成类似有机复合物的技术启示。虽然对于药物而言，通过加入助溶剂分子使难溶性化合物形成复合物是药物研发的常规选择，但是助溶剂的选择目前尚无明显规律，与难溶性化合物以及助溶剂分子的结构和性质等因素有关。因而，当本领域技术人员基于现有技术和本领域普通技术知识能够预期化学结构类似的助溶剂也可以与相同难溶性化合物形成稳定有机复合物具有高度可能性时，认为现有技术给出了明确的技术启示，相反则没有给出相应的技术启示。

第二种情况是，如果专利申请不仅公开获得了有机复合物，还公开了有机复合物的特定技术效果，同时现有技术也公开了与专利申请类似的有机复合物，即二者有效成分化合物完全相同且助溶剂分子化学结构差异较小。首先，参照第一种情况的方法判断现有技术是否已经给出形成类似有机复合物的技术启示。其次，当现有技术已经给出形成类似有机复合物的技术启示时，还需要进一步判断专利申请相对于现有技术是否取得预料不到的技术效果，其实际是对专利申请相对于现有技术实际解决的技术问题，以及现有技术是否给出解决所述技术问题的启示的综合判断。判断是否取得预料不到的技术效果可能存在以下两种类型：类型①，专利申请公开了有机复合物可以产生某些特定的技术效果，现有技术公开了类似的有机复合物亦具有所述某些特定技术效果，如果专利申请和现有技术的技术效果可以直接进行比较时，需要站位本领域技术人员，判断两者的技术效果在质或量上的差异是否超出预期。当质的改变或量的提高超出了本领域技术人员的预期，以至于现有技术未给出相应的技术启示，则专利申请相对于现有技术的技术效果是预料不到的，相反则认为没有取得预料不到的技术效果；类型②，如果专利申请和现有技术的技术效果不能直接进行比较时，本领域技术人员不能确定专利申请相对于现有技术产生了质的改变或量的提高，专利申请实际解决的技术问题仅仅是获得了一种有机复合物，此时与第一种情况创造性的判断一致。如果申请人想要获得授权，其还需要进一步提交证据证明两者技术效果的差异超出本领域技术人员的预期，否则申请人需承担举证不利的后果，即专利申请没有取得预料不到的技术效果。

无论是以上第一种还是第二种情况，实践中，均需要站位本领域技术人员，基于现有技术和本领域普通技术知识，运用“三步法”判断其创造性。以下笔者将援引一个案例阐述有机复合物发明创造性的判断。

03【案例演绎】

涉案专利申请的权利要求1请求保护一种二氢杨梅素四氢吡咯复合物，其特征在于，所述的二氢杨梅素四氢吡咯复合物的分子式（见图 I）所示（下称 DHMP）。

说明书应用实施例1测试了DHMP和二氢杨梅素（下称 DHM）对GABAAR正向调节小鼠脑切片的全细胞膜片钳电流，结果表明本申请的DHMP表现出优于 DHM的生物活性；应用实施例2测试了 DHMP对小鼠导向支撑蛋白表达水平的影响，应用实施例3测试了 DHMP对小鼠认知/记忆障碍的改善作用，应用实施例4测试了 DHMP对小鼠行为障碍和癫痫发作的改善作用，应用实施例5测试了 DHMP对小鼠中风引起的脑损伤的改善作用，应用实验例6测试了DHMP对 GABAAR的增强作用，应用实验例7测试了 DHMP的安全性。应用实施例2-5、7表明 DHMP能够改善患有阿尔茨海默病（AD）TG小鼠的认知功能、记忆障碍、行为障碍、癫痫发作时间、中风引起的脑损伤，且DHMP口服应用是安全的。应用实施例6表明 DHMP对于卵母细胞上GABAA5的增强活性优于 DHM。

对比文件1公开了一种可用于治疗阿尔茨海默病及其他神经系统进行性退化病变的苯酚茶酸素（即二氢杨梅素哌啶复合物）（见图Ⅱ），其与本申请 DHMP的区别在于，复合物的碱性组分（即助溶剂分子）不同：本申请为四氢吡咯，而对比文件1为哌啶。

复审请求人认为，本申请和对比文件1复合物药效活性增强都是因为改善了水溶性，因此以 DHM为中介，可得出本申请 DHMP水溶性、吸收效果优于对比文件1，同时对比文件1也没有给出改善水溶性的启示；另外，对比文件1没有考虑其化合物作为药物使用的安全性，本申请的DHMP起效剂量低，使用范围宽，同时与 DHM相比，安全性稳定，没有观察到毒副作用，其药用应用前景更佳。

本案属于以上第二种情况，本申请和对比文件1均涉及治疗阿尔茨海默病及其他神经系统退行性病变的有机复合物。由于对比文件1已经给出了能够明确获得类似有机复合物的技术启示，因此，合议组重点关注了本申请相对于对比文件1是否取得预料不到的技术效果上，进而确定其实际解决的技术问题以及判断现有技术是否给出技术启示。

合议组认为，本申请和对比文件1在定性效果上一致不存在质的改变，则预料不到的技术效果的判断集中在定量效果的差异是否是本领域技术人员可以预期得到的。一方面，本申请应用实施例1、5-7、应用实施例4的高架十字迷宫试验等由于缺少可对照比较的试验或数据，无法直接与对比文件1进行比较，不足以证明本申请 DHMP在相应方面的技术效果优于对比文件1的茶酚茶酸素；另一方面，对于本申请应用实施例2-4，对比文件1公开了相似的试验，在相似的三组模型中，对比文件1的苯酚茶酸素对小鼠 ORI指数、支撑蛋白表达水平、小鼠自主活动能力的影响与本申请 DHMP相当，即两组实施例均不能证明存在量的提高。在此情况下，权利要求1实际解决的技术问题只能被确定为是提供一种结构类似的二氢杨梅素复合物，而在对比文件1的基础上，本领域技术人员有动机尝试采用与哌啶结构相似、化学性质相似的四氢吡咯替换对比文件1苯酚茶酸素中的哌啶组分获得本申请的有机复合物，本申请相对于对比文件1没有产生预料不到的技术效果。本案中，申请人没有进一步提交证据证明本申请 DHMP的相应生物活性优于对比文件1的苯酚茶酸素，因此，该复审请求以权利要求不具备创造性维持驳回决定。

通过上述案例演绎可知，对于有机复合物发明创造性的评判，一方面，为了避免“事后诸葛亮”的发生，应当避免直接参照药物盐的审查思路进行创造性判断，而应该站位本领域技术人员，对专利申请和现有技术公开的内容进行具体分析，运用三步法判断现有技术是否给出技术启示。另一方面，预料不到的技术效果判断实际是综合了发明实际解决的技术问题，以及技术启示的判断。因此，即便现有技术给出能够形成类似有机复合物的明确技术启示，还需要本领域技术人员综合本申请公开的技术效果判断专利申请的有机复合物在现有技术的基础上是否已经超出了本领域技术人员的预期，才能最终判断该类发明是否具备创造性。