医药化学领域补交实验数据的审查

【案件背景】

克唑替尼是用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向药物，2011年8月，该药物首先在美国上市并于2013年通过特殊审批程序获得中国国家药品监督管理局批准。作为全球首个针对“钻石突变”的多基因靶点一线治疗药物，克唑替尼上市十余年来，为众多晚期肺癌患者带来了长期生存的希望。围绕该药物核心成分，专利权人在中国的专利布局包括通式化合物发明、具体化合物的用途发明以及本案涉及的具体化合物的晶型发明等。

请求人江苏万邦生化医药集团有限责任公司针对名称为“C-MET/HGFR抑制剂的多晶型物”（专利号：ZL200680045883.1）的发明专利提出无效宣告请求。国家知识产权局经审理，于2025年6月10日做出第581892号无效宣告请求审查决定，在授权公告文本的基础上维持上述专利权有效。

本案的审理焦点之一为各种类型的补交实验数据的审查，该问题亦是医药化学领域专利确权案件中的典型疑难问题。

【案情聚焦】

本专利权利要求1涉及具体化合物（R）-3-[1-（2，6-二氯-3-氟-苯基）-乙氧基]-5-（1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-吡啶-2-基胺（下称克唑替尼）的晶体，其具有说明书图1所示的粉末 X射线衍射图案。

在本专利说明书背景技术部分引用了四篇在先专利申请，认为其中报道了包括化合物克唑替尼在内的某些 c-Met/HGFR（肝细胞生长因子受体）激酶和 ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂。进而，本专利说明书记载了其发明目的在于，在上述内容基础上进一步提供克唑替尼的晶体，以期在诸如结晶性、溶解性和/或低吸水性等方面获得较之游离碱形式改善的性质，同时保持化学和对映异构稳定性。在具体实施方式中，本专利通过多种溶剂进行重结晶获得晶型1，进而对该晶型进行了熔点，以及X射线粉末衍射和差示扫描量热分析等测定。由于本专利主要针对药物晶型进行研究，说明书中并未直接记载有关克唑替尼药物活性的内容；进一步考察引证文件，其中记载了克唑替尼游离碱的制备信息，以及使用HGFR连续偶合分光光度法测得其c-Met抑制活性为0.003μM，以抑制常数 Ki表示。

证据8是专利权人的在先发明，其中提供了具有 c-Met抑制剂活性的通式（1）化合物，以及多种检测方法，具体包括 HGFR连续联合的分光光度试验和 Met-磷酸化细胞试验等，此外，证据8还公开了大量具体化合物及其活性数据，其中如化合物I-426，通过 Met-磷酸化细胞试验测得其半抑制浓度 IC50<0.0091μM。

请求人在创造性理由中使用证据8作为最接近现有技术，认为克唑替尼与化合物 I-426之间的结构区别在证据8所公开的通式（1）化合物中存在教导，且克唑替尼也落入证据8的通式（1）范围；而公知常识性证据给出了有关化合物多晶型现象和特点、制备方法以及表征的教导，因此，在证据8结合公知常识的基础上得到权利要求1的技术方案是显而易见的。关于化合物的技术效果，根据本领域有关 Ki和 IC50的关系式 Ki=IC50/（1+[S]/Km）可知 IC50应远大于 Ki值，因此可推知克唑替尼的IC50应当大于0.003μM，与证据8的I-426在一个数量级范围内；证据14和15分别公开了克唑替尼的 IC50，二者的公开日虽然晚于本专利的优先权日，但可佐证本专利克唑替尼相对于证据8化合物 I-426未取得预料不到的技术效果。

本案中，判断权利要求1的创造性，首先需要确认其相对于证据8化合物取得了何种技术效果。

尽管引证文件中克唑替尼的 Ki值和证据8化合物 I-426的 IC50值反映的都是化合物对于激酶 c-Met的抑制活性，但比较引证文件和证据8的记载，上述两实验结果显然来自两个完全不同的实验模型，实验原理、实验条件、实验过程、实验结果的表达方式均不同，无法直接进行数值上的比较。请求人主张的前述换算关系式确属本领域公知常识，但所属技术领域的技术人员亦公知，换算应当在同一个实验中进行。将来自不同实验的结果使用公式换算后直接进行比较，不符合本领域的常规认知。也即，无论是否换算，证据8与本专利化合物的效果数据都缺乏比较基础。

进一步考察用于佐证克唑替尼技术效果的证据14和15。证据14是本专利申请日后他人发表的期刊文献，其中公开了克唑替尼的 c-Met IC50为8nM。通过文献注释进一步追踪该数据的来源可知，其测定方法是时间分辨-荧光共振能量转移方法，该方法的实验原理和条件均不同于证据8的 Met-磷酸化细胞试验。证据15是专利权人于申请日后发表的期刊文献，其中公开了克唑替尼的 Ki为4nM，IC50为11nM，其中Ki数据来自于与引证文件和证据8记载的相同实验方法，而 IC50是使用细胞激酶磷酸化酶联免疫吸附（ELISA）方法获得，且实验结果为一组肿瘤及内皮细胞系的平均值，这与引证文件和证据8中使用 A549细胞系的 Met-磷酸化细胞试验方法存在一定差异。因此，作为在后公开的文献，证据14和15中记载的IC50值也均不能作为克唑替尼技术效果的佐证，与证据8进行数值对比。

为了将克唑替尼与证据8的化合物 I-426的生物学活性进行直观对比，专利权人重新设计并完成了对比实验，作为反证22提交，其中既包括使用 HGFR连续联合的分光光度试验方案，也包括 Met-磷酸化细胞试验方案。前者的结果显示，克唑替尼的 Ki值比化合物 I-426改善两个数量级，并且与引证文件和证据15的记载也基本一致；后者的结果显示，克唑替尼的 IC50比化合物 I-426改善一个数量级，但化合物 I-426的实验结果与证据8的记载差异较大，请求人据此怀疑对比实验的真实性。专利权人解释了差异产生的原因是，“证据8的实验方法较早，反证22中系采用本领域当前普遍采用的标准方法，结合与证据8中相同的细胞系和处理条件进行的对比实验”。由于反证22清晰完整地记载了实验过程、各批次实验结果和数据处理过程，实验结果能够互相印证，并且对请求人提出的质疑专利权人也进行了合理解释，本领域技术人员尚无理由怀疑反证22实验方案的合理性和实验结果的真实性，因此，采纳反证22中采用连续耦合分光光度法的对比实验结果 c-Met Ki值作为确定本专利化合物1与证据8技术效果差异的依据，并以此确定本专利权利要求1的技术方案相对于证据8实际解决的技术问题，符合本领域技术人员的认知。

由于本领域技术人员无法从证据8中获得如何从证据8公开的通式中选择，或者对化合物 I-426进行结构改造，能够使选择/改造后的化合物的 c-Met酶抑制能力（以 Ki值表示）得以提高的技术教导，因而请求人所主张的创造性无效理由不能成立。

【启示与思考】

医药化学领域的专利案件审查存在许多特殊问题，例如，在某些情形下，该领域发明的技术效果难以预测，须借助实验结果加以证实才能得到确认。而囿于诸如申请文件的篇幅所限，或者申请人的发明起点与最接近现有技术不同等原因，会出现需要补交实验数据的情形。为此，《专利审查指南》第二部分第十章第3.5.1节进行了专门规定，“对于申请日后申请人为满足专利法第二十二条第三款、第二十六条第三款等要求补交的实验数据，审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”。从以上规定可以得出这样的结论，对于“申请日后补交实验数据”应当采取的标准是，在遵守“公开换保护”和“先申请制”法律原则的基础上，接受那些可从说明书公开的内容中得到的技术效果的“补交实验数据”。

首先，无效程序中，对于专利权人提交的证明本专利与最接近现有技术对比效果的补交实验数据，仅基于这些实验是专利权人单方作出或者实验时间晚于申请日并不是认定其不真实或有违先申请制的合理理由，还要进一步考察其内容本身，包括实验方式的选择是否合理，实验过程和结论有无明显瑕疵，以及所证明的技术效果是否属于可从说明书公开的内容中得到的技术效果。

其次，关于实验方式。如果发明本身已经记载了相关实验方法和结果数据，那么采用该实验方法进行对照实验就是一种适合的实验方式。一方面，实验结果能够反映与最接近现有技术的效果差异；另一方面，能够通过“新完成”的涉案专利数据与原始数据的差异程度从而直接验证所述技术效果是否属于说明书公开的范畴。本案就是类似情形。

审查实践中的情形通常更为复杂，特别是当发明本身记载的技术效果较为模糊的情况下，实验方式的选择以及判断实验结果是否属于可从说明书公开的内容中得到的技术效果都将成为难点。因此，从这个角度出发，对于实现发明必不可少的技术内容，尤其是有关技术效果的内容，应当在撰写专利说明书时清楚、完整地记载，尽可能减少后期产生不必要争议的可能性。